Caratteristiche cliniche

Volto:

Nella sindrome di Sotos sono tipici: macrodolicocefalia (testa grande e allungata in senso anteroposteriore), volto allungato e stretto, fronte ampia e prominente, impianto alto anteriore dei capelli, capelli radi soprattutto nella regione frontoparietale, fessure palpebrali rivolte verso il basso, ipertelorismo (aumentata distanza tra gli occhi), costrizione bitemporale, arrossamento della regione sopra le guance, narici anteverse, palato ogivale, mandibola stretta e prominente. Nel tempo, il mento diventa più squadrato e prominente.

L’aspetto del volto rappresenta al tempo stesso il criterio più specifico per la diagnosi e quello più soggettivo. Il momento in cui il volto è più tipico è tra gli 1 ed i 6 anni di età; successivamente, i tratti possono diventare meno tipici.

Nell’epoca infantile, il volto appare rotondo, con prominenza della fronte e tendenza ad un colorito accentuato delle guance e della punta nasale, o a rapide variazioni nel colorito del volto.

Nell’adulto la macrocefalia si rende meno evidente, il volto diventa allungato e relativamente più sottile (in particolare, per quanto riguarda il diametro bizigomatico), la mandibola può essere prominente, squadrata o a punta.

In definitiva, il volto presenta nel corso del tempo variazioni simili a quelle della popolazione generale, ma a partire da un background caratteristico.

 

Accrescimento

Circa il 90% dei bambini con sindrome di Sotos ha un’altezza e/o una circonferenza cranica superiori alla media. Già in epoca prenatale può essere rilevata macrosomìa fetale; il peso alla nascita medio è di circa 3.9 Kg, la lunghezza 55.2 cm, entrambi superiori al 90° percentile.

La misura più significativamente elevata risulta la lunghezza (media +3.2 DS), seguita dalla circonferenza cranica (media +1.8 DS) e dal peso (media +1 DS).

La circonferenza cranica è superiore al 97° percentile in circa la metà dei pazienti e frequentemente mostra un rapido incremento durante il periodo neonatale; alla fine del primo anno di vita, sostanzialmente tutti i pazienti presentano valori di circonferenza cranica superiori al 97° percentile.

Nel periodo neonatale l’accrescimento può essere inficiato da difficoltà di alimentazione, legate a difficoltà di suzione, ipotonia e immaturità e reflusso gastroesofageo.

L’eccessivo accrescimento è particolarmente pronunciato nei primi anni di vita per normalizzarsi dopo i 5 anni di età; parallelamente si osserva una maturazione ossea anticipata più evidente nei primi anni di vita. Peso e altezza passano in media dal 97° percentile a poco più del 50-60° nell’età adulta, mentre la circonferenza cranica rimane solitamente a valori >97° percentile. In uno studio inglese, effettuato su 40 pazienti, l’altezza finale media era di 172.9 cm nelle donne (6.2 cm superiore al target familiare) e di 184.3 cm negli uomini (11.3 cm superiore al target familiare). L’altezza finale può, quindi, non essere aumentata, ma la macrocefalia è tendenzialmente presente a tutte le età.

Collateralmente allo sviluppo somatico, le mani e i piedi sono spesso grandi (rispettivamente nell’81% e nel 79.5% dei pazienti).

 

Malformazioni

La RMN encefalo può mostrare dilatazione dei ventricoli cerebrali e/o anomalie del corpo calloso: tali caratteristiche non rivestono significato particolare o correlazione specifica con il grado di sviluppo intellettivo dell’individuo.

Cardiopatie congenite sono segnalate con un’incidenza molto diversa tra le popolazioni caucasiche e giapponesi: dall’8 al 12.5% nelle prime; dal 35 al 50% nelle seconde. I tipi di cardiopatìa congenita più comunemente descritti sono shunts, come difetti settali atriali o ventricolari e pervietà del dotto arterioso (DIA, DIV, PDA).

La sindrome di Sotos è stata occasionalmente associata ad anomalie urologiche, più frequenti nelle popolazioni giapponesi rispetto a quelle caucasiche.

 

Complicanze e problemi medici

Nel neonato è frequente l’ipotonia, che tuttavia ha un andamento migliorativo nel corso del tempo.

Sempre in epoca neonatale è di discreto riscontro l’ipoglicemia, che può richiedere trattamento correttivo. Se ben gestita, non crea alcun problema nello sviluppo dell’individuo.

Le infezioni sono molto comuni nella prima infanzia, particolarmente a carico delle vie aeree: episodi ricorrenti di otite media sono segnalati nel 72% dei casi. Vengono segnalati casi di ipoacusia sia trasmissiva che neurosensoriale.

Infezioni delle vie urinarie sono documentate invece in più del 20% dei soggetti affetti.

Nel 54% dei casi è osservata una precoce eruzione dei denti; è frequente la malocclusione, legata alle anomalie della conformazione cranio facciale.

In letteratura è segnalata un’aumentata frequenza di problematiche a carico dell’apparato locomotore, in particolare: cifoscoliosi, iperlassità articolare e piede piatto. La scoliosi sembra differire dalle più comuni forme di scoliosi idiopatica infantile, essendo associata in alcuni pazienti ad una rapida progressione, correlata all’eccessiva crescita nell’età infantile e allo scatto puberale in epoca pre-adolescenziale e adolescenziale.

Nel 20- 50% circa delle persone con sindrome di Sotos vengono segnalate crisi convulsive, di cui circa la metà sembrano essere crisi febbrili mentre nel 45% dei casi sono evidenti solo anomalie all’EEG, prive di correlato clinico. Il 64% dei soggetti che esordiscono con una convulsione febbrile  possono sviluppare epilessia. Le crisi tonico cloniche sembrano essere le più frequenti (47%) mentre il 40% dei soggetti presenta crisi temporali. Le crisi appaiono ben controllate dalla terapia farmacologica (la maggior parte con VPA in monoterapia).

Il 50% dei pazienti presenta anomalie a carico dell’occhio e/o della funzionalità visiva, più frequentemente strabismo e difetti rifrattivi (miopia, ipermetropia).

La condizione è inoltre associata ad un lieve aumento di rischio tumorale (2% circa degli affetti), che si evidenzia principalmente nell’età evolutiva. Le neoplasie maggiormente osservate sono il teratoma sacrococcigeo, il ganglioneuroma, il neuroblastoma, la leucemia linfoblastica acuta e il carcinoma polmonare a piccole cellule.

 

Ereditarietà

La maggior parte dei casi sono de novo, ossia insorgono per la prima volta in famiglia nell’affetto, mentre sono piuttosto rari i casi familiari (meno del 2%). La modalità di trasmissione è autosomica dominante, per questo motivo una persona con sindrome di Sotos ha un rischio del 50% di avere un figlio con la sua stessa condizione, non potendo tuttavia prevederne la gravità, per la presenza di variabilità nell’espressività clinica anche all’interno della stessa famiglia.

In caso di genitori sani con figlio affetto, l’unico rischio riproduttivo teorico rimane legato al mosaicismo gonadico, ossia la presenza nelle ovaie o nei testicoli di un genitore di alcune cellule con la mutazione; il rischio di ricorrenza per due genitori non affetti è quindi stimato attorno all’1%.

La diagnosi prenatale risulta estremamente difficoltosa nei casi sporadici; nei casi familiari può essere indagata la presenza di mutazione a carico del gene NSD1.

La gravidanza è comunque descritta per lo più nella norma, pur essendo segnalato un lieve aumento del tasso di abortività spontanea e morti neonatali nelle famiglie di pazienti affetti.

 

Diagnosi differenziale

Questa condizione è principalmente caratterizzata dall’associazione tra iperaccrescimento e difficoltà nello sviluppo psicomotorio, pertanto le principali diagnosi differenziali si pongono con altre condizioni con queste caratteristiche, e in particolare la sindrome di Weaver, la sindrome di Beckwith-Wiedemann, la sindrome dell’X-fragile, la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel e la sindrome da delezione 22qter. Tutte queste condizioni sono indagabili mediante analisi genetiche distinte da quanto si richiede per la sindrome di Sotos, essendo in tutte note il difetto di base.

 

Dott.ssa Donatella Milani, Dirigente Medico di genetica medica presso l’Ambulatorio di Genetica Pediatrica, U.O. Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano